Modulation microbienne de l’inflammation

L’axe de recherche majeur du groupe s’intéresse au pathovar adhérent-invasif d’Escherichia coli (AIEC), retrouvé avec une plus forte prévalence et une abondance accrue dans les muqueuses intestinales de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et la maladie de Crohn en particulier. Ces souches notamment sont caractérisées par leur présence intracellulaire dans les cellules épithéliales intestinales et leur survie dans les macrophages. Les mécanismes expliquant cette occurrence, le rôle des AIECs dans l’initiation et/ou l’entretien de l’inflammation sont encore parcellaires. A ce jour, aucun marqueur moléculaire fiable n’est disponible et l’identification des AIECs, essentiellement phénotypique, est relativement fastidieuse. Les AIECs étant parfois isolés à partir d’individus asymptomatiques, notre hypothèse est que l’occurrence et l’abondance de ce pathovar pourrait servir de biomarqueur de dysbiose ou d’état pré-dysbiotique dans la population générale. En effet, le portage individuel et temporel des AIECs semble être associé à un certain niveau de susceptibilité aux infections et de « fragilité inflammatoire », en particulier chez les enfants et dans les formes d’inflammations chroniques à bas bruits liées aux désordres métaboliques, neurologiques, dans le vieillissement ou encore à l’induction de colites induites par les immunothérapies anticancers.

Parallèlement, la diversité fonctionnelle et la physio-pathologie de différents clones d’AIECs sont peu étudiées et nécessitent des approches multiples et transdisciplinaires in vitro et in vivo, allant de la génomique bactérienne (séquences spécifiques à identifier telle la présence de prophages) à la caractérisation phénotypique des interactions avec l’hôte (signatures immunologiques, réponses inflammatoires).

Si la souris est un modèle de choix, il est possible de modéliser la colonisation bactérienne sur des organoïdes intestinaux humains, développés à partir de biopsies de patients de la maladie de Crohn ou encore de recourir à des sur des modèles d’invertébrés alternatifs à l’expérimentation animale (nématodes Caenorhabditis elegans, larves de Galleria mellonella) pour comparer et caractériser les mécanismes impliqués.

Au-delà de l’intérêt évident en termes de diagnostic, d’épidémiologie et de suivi de l’évolution de la pathologie et des traitements, ces outils doivent pouvoir servir à évaluer la contribution synergique ou antagoniste d’autres bactéries du microbiote intestinal, mais aussi à tester l’efficacité de molécules ciblées ou de probiotiques à visées anti-inflammatoires et anti-invasives. En effet, des interactions inter-microbiennes au sein du microbiote intestinal sont très probablement impliquées comme facteurs « contributeurs » ou « facilitateurs » des mécanismes invasifs et de la physiopathologie des AIECs.

Mots clés : Inflammation intestinale, Pathobiontes, Symbiontes, E. coli adhérent et invasif (AIEC), Prophages, Bactériophages, Probiotiques, Galleria mellonella